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Cientistas da USP são pioneiros na edição do DNA de tumor agressivo de tireoide

Procedimento in vitro foi capaz de diminuir a agressividade das células cancerígenas consideravelmente, sendo cotado pelos cientistas como um possível tratamento neoadjuvante para este e outros tipos de cânceres agressivos.

 

O câncer de tireoide é um dos tumores mais comuns que afetam a região do pescoço e cabeça. Na maioria dos casos, o tratamento costuma ser simples e ter alta taxa de cura com a radioiodoterapia. No entanto, as variantes agressivas desse câncer são mais difíceis de tratar e nem sempre respondem bem ao tratamento.  Isso ocorre, em parte, porque um microRNA, o miR-17-92, tem sua expressão aumentada não só nesse tipo de carcinoma, como em outros cânceres agressivos, a exemplo do pulmão.

“Essa foi uma descoberta do meu pós-doutorado. Agora, avançamos com o objetivo de inibir a expressão do miR-17-92”, afirma César Seigi Fuziwara, pesquisador do Laboratório de Biologia Molecular da Tiroide do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), coordenado pela professora Edna Kimura. “Conseguimos fazer a edição gênica desse microRNA usando o método CRISPR”, acrescenta. “O método CRISPR usa uma proteína chamada Cas9 para ‘cortar’ o DNA. Quando a célula tenta reparar o pedaço ‘cortado’, ela muda a sequência de nucleotídeos, o que resulta em um gene alterado e, consequentemente, também um quadro alterado de leitura”, explica Fuziwara. Os cientistas editaram com sucesso células do carcinoma anaplásico de tireoide, o tipo mais letal de câncer de tireoide, e as analisaram em experimentos in vitro.

A edição do miR-17-92 foi um grande desafio, pois este microRNA é um cluster – conjunto de genes não-codificantes (que não se transformam em proteína) – composto por seis microRNAs diferentes. “Fomos um dos pioneiros em usar o CRISPR para esse tipo de RNA na tiroide”, conta César.

Os resultados mostram que as células proliferavam e migravam menos, além de ficarem com uma capacidade invasiva menor. “A proliferação diminuiu 50%, assim como a capacidade clonogênica, tornando-as menos agressivas”, afirma o pesquisador.

No estudo, também foi avaliada a diferenciação das células, ou seja, a capacidade de expressar genes relacionados ao metabolismo do iodo. “Isso é muito importante porque o principal tratamento para o câncer de tireoide após a cirurgia é o iodo radioativo”, explica o pesquisador. “Ao observarmos a presença de fatores de transcrição da tiroide, e genes como TPO e em menor grau o gene NIS, principal responsável pela captação do iodo, constatamos que a diferenciação aumentou um pouco, mas não o suficiente para que a capacidade de absorção de iodo fosse regenerada”, acrescenta.

A equipe acredita que a edição gênica pode ser usada como neoadjuvante no tratamento já utilizado para cânceres agressivos: a terapia com inibidores farmacológicos. Além disso, eles continuam a investigação sobre a mutação no gene BRAF, comum em 40% dos carcinomas de tiroide, e seus efeitos sobre a expressão de miR-17-92, segundo mostrou uma pesquisa anterior da mesma equipe.

De acordo com Fuziwara, o próximo passo é usar esses inibidores para ver se combinados com a edição do microRNA teriam um efeito antitumoral maior. A pesquisa será feita inicialmente in vitro, mas os pesquisadores do Laboratório de Biologia Molecular da Tiroide planejam aplicar o mesmo procedimento em camundongos. “Queremos ver se quando modulamos o microRNA, o tumor vai crescer menos e quais serão suas características histopatológicas”, diz ele, lembrando que, embora haja um longo caminho para um possível uso terapêutico da descoberta, o procedimento pioneiro e os resultados positivos trazem esperança para outros cânceres agressivos com expressão aumentada do miR-17-92.

O estudo foi publicado na revista Thyroid, um importante periódico da área.

 

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Pesquisador do ICB-USP fará um dos maiores estudos epigenéticos sobre Déficit de Atenção e Hiperatividade de adultos

Vencedor do BBRF Young Investigator Grant, o cientista irá analisar, inicialmente, 180 amostras de DNA de pacientes adultos com TDAH e 180 de indivíduos controles e segue procurando investimentos para estudar cerca de 600 amostras adicionais já coletadas. O objetivo é encontrar marcadores biológicos que expliquem o curso clínico do transtorno.

 

O Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) não só ganhou uma nova linha de pesquisa, como também esta foi selecionada para receber 70 mil dólares de financiamento pelo Edital Young Investigator Grant da Brain and Behavioral Research Foundation (BBRF). Comandado pelo professor recém admitido Diego Luiz Rovaris, do Departamento de Fisiologia e Biofísica, o Laboratório de Genômica Fisiológica da Saúde Mental irá trabalhar com o epigenoma de adultos com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Com isso, espera-se compreender melhor os fatores biológicos envolvidos no transtorno, identificando marcadores implicados em seu curso clínico.

Amostras de DNA de pacientes adultos com TDAH foram coletadas por meio do Programa de Transtornos de Déficit de Atenção de Hiperatividade (PRODAH) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), instituição onde Rovaris concluiu sua pós-graduação e pós-doutorado. Os pacientes passaram por uma extensa caracterização clínica e biológica, incluindo análises de neuroimagem, varredura genômica e avaliação neuropsicológica. Agora, os pesquisadores buscam completar essas informações com análises epigenéticas.

“Existem dois tipos de variação no DNA. A genética, que é herdada e se mantém ao longo da vida do indivíduo, e a epigenética, que são marcadores depositados no DNA – por exemplo, a partir da exposição a fatores ambientais. O foco do nosso estudo é a metilação – adição de grupamentos metil em determinados pontos do DNA”, explica o pesquisador. A hipermetilação pode reprimir a atividade de determinados genes, enquanto um DNA hipometilado pode gerar instabilidade genômica e causar problemas no nível celular.

Segundo o pesquisador, o TDAH possui um alto componente genético – cerca de 80% dos casos são atribuídos a fatores genéticos. No entanto, fatores ambientais associados ao transtorno, como o uso de nicotina durante a gestação, podem ter implicações no desenvolvimento cerebral via modulação epigenética. “A epigenômica pode ser a ligação entre o ambiente e o nosso genoma, mas alguns estudos mostram que ela pode também fazer parte de um fenômeno que chamamos de herdabilidade perdida. Ou seja, aspectos genéticos que ainda não descobrimos e que podem estar envolvidos com o transtorno”.

Entre 2021 e 2023, com o financiamento da BBRF, a equipe poderá analisar 180 amostras de pacientes com TDAH e 180 controles, usando um biochip que avalia mais de 880 mil sítios de metilação espalhados pelo genoma. A partir de uma leitura de fluorescência, é possível saber se em determinado sítio há a hipo ou hipermetilação. Feitas as análises das amostras, os dados serão processados e passarão por análises de bioinformática e bioestatística. “Esperamos encontrar alguns sítios diferencialmente metilados que nos permitam identificar potenciais mecanismos biológicos envolvidos com TDAH. Isso abriria novas possibilidades de pesquisa, como estudos em modelos animais ou cultura celular para validar esses mecanismos”.

Embora o projeto use dados de 180 pacientes, menos da metade da amostra original, Rovaris destaca que o último estudo publicado com varredura do epigenoma de adultos com TDAH contou com apenas 100 amostras de pacientes. “O que chama atenção é que temos uma amostra ampla, com 600 pacientes, e muito bem caracterizada. Estamos buscando financiamento para conseguir analisar a amostra completa, já que esse tipo de estudo exige equipamentos com alto custo de manutenção”, acrescenta. Outro diferencial é que o DNA de cada paciente foi colhido três vezes ao longo de 13 anos de seguimento, tornando possível examinar também a permanência ou não das marcas encontradas.

Além da colaboração do grupo PRODAH da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, um dos mais importantes no cenário internacional que estuda TDAH, Rovaris firmou uma parceria com o Hospital das Clínicas da USP para realizar coletas de amostras de pacientes em São Paulo, que estão previstas para o início de 2021. O cientista destaca a importância da multidisciplinaridade de sua equipe e colaboradores, que conta com biomédicos, farmacêuticos, biólogos, psiquiatras, psicólogos, neurologistas e cientistas da computação.

 

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Máscara cirúrgica antiviral desenvolvida em parceria USP-empresa permite uso prolongado por 12 horas

Produto é recoberto por uma substância que torna reativo o oxigênio ao entrar em contato com o tecido, eliminando o coronavírus. A inovação é fruto de uma parceria entre a empresa Golden Technology, o Instituto de Química e o Instituto de Ciências Biomédicas da USP.

 

Um material desenvolvido pela empresa Golden Technology em parceria com o Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP) e o Instituto de Ciências Biomédicas (ICB-USP) se mostrou capaz de inativar o coronavírus de forma prolongada em máscaras cirúrgicas. Resultado de um investimento de 2 milhões de reais, o produto foi testado no Laboratório de Virologia Clínica e Molecular do ICB-USP, coordenado pelo pesquisador Edison Luiz Durigon, onde foi aprovado com 99,9% de eficácia na eliminação do vírus. Batizada de Phitta Mask, a nova máscara está em processo de aprovação na Anvisa e já está disponível no mercado. Pode ser comprada em farmácias ou nesta loja online, ao custo de R$ 1,70 cada unidade.

Um dos diferenciais da nova máscara é que pode ser usada por mais tempo do que as máscaras cirúrgicas comuns. O efeito antiviral e a eficiência de filtração bacteriana (BFE) permanecem por 12 horas, enquanto a máscara cirúrgica comum precisa ser trocada a cada duas horas e descartada. É possível, por exemplo, usar a máscara antiviral durante três horas em um dia e continuar usando nos dias seguintes até completar 12 horas de uso.

Outra vantagem é a ausência de toxicidade, uma vez que uma quantidade muito pequena da substância já é suficiente para inativar o SARS-CoV-2. “Já testamos no laboratório vários antivirais que funcionaram contra o vírus, mas nenhum em uma concentração tão baixa quanto esse”, ressalta o professor Durigon. Além disso, a substância não é liberada no meio ambiente, seja durante seu uso ou no descarte. “O material pode ser processado em qualquer sistema de incineração convencional sem deixar resíduos tóxicos”, destaca o professor Koiti Araki do Laboratório de Química Supramolecular e Nanotecnologia do IQ.

Mecanismo de ação – Segundo Araki, o material – cujo nome é mantido em segredo por causa do pedido de patente – interage com o oxigênio do ar tornando-o mais reativo. “O oxigênio, quando entra em contato com o tecido, se torna tão ativo quanto uma água oxigenada. Quando o vírus entra em contato com o material, ele é inativado. O diferencial é a produção contínua de pequenas quantidades em equilíbrio de um oxidante, usando uma substância que já existe naturalmente, e a segurança de um produto que não apresenta toxicidade relevante e é isento de metal”, destaca.

A substância vinha sendo estudada há cinco anos pela empresa em parceria com o IQ. “Esse ativo é difícil de produzir e os rendimentos eram muito baixos. No laboratório, conseguimos desenvolver um processo que diminuiu em mais de 90% a quantidade de resíduos e reagentes, e o tempo de produção”, conta Araki.

Testes de eficiência – No início da pandemia, o produto foi testado em diferentes tecidos no Laboratório de Virologia Clínica e Molecular do ICB-USP para verificar o seu potencial antiviral. O primeiro passo foi testar a citotoxicidade da substância. “Muitos produtos matam o vírus, mas também matam as células. Se o produto fosse tóxico, não conseguiríamos testar a sua eficácia em cultura de células. Também foi necessário verificar se o próprio tecido não era tóxico para as células”, explica Durigon.

As máscaras também foram testadas em pacientes diagnosticados com COVID-19 no Hospital das Clínicas, que usaram a máscara comum por duas horas e depois a máscara com o ativo por duas horas. Os indivíduos fizeram testes PCR antes e depois do uso das máscaras. “Isso é importante para saber se o produto realmente inativou o vírus ou se a máscara estava sem vírus porque os pacientes não estavam mais doentes e não eliminavam vírus”, afirma o pesquisador. O efeito antiviral de 99,9% foi observado em máscaras cirúrgicas, mas o mesmo não aconteceu com as máscaras N95 devido à baixa adesão do material às mesmas.

Outras aplicações – O ativo pode ser aproveitado para uma série de produtos além das máscaras. A tecnologia está sendo testada em filtros de ar HEPA, presentes em hospitais, e em produtos para higiene bucal, como enxaguante e creme dental. O enxaguante, que está em fase final de testes, apresentou resultados promissores na eliminação do coronavírus. A empresa também estuda aplicar o produto em enxovais hospitalares, revestimentos de assentos de aeronaves e material escolar, por exemplo.

Para usar o ativo em máscaras de tecido reutilizáveis, os pesquisadores analisam a possibilidade de utilizar um refil descartável dentro da máscara. “A aplicação direta no tecido não seria possível porque a atividade do material poderia ser alterada durante a lavagem, afetando sua eficácia na eliminação do vírus”, afirma Araki.

Segundo Lourival Flor, diretor da Golden Technology, a empresa já está com propostas para exportar a máscara para o Peru, Colômbia, Honduras e Guatemala, e está trabalhando para registrar o produto na Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos.

 

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Em estágios iniciais da COVID-19, febre pode ser grande aliada contra a doença, afirma pesquisador

Professor do Instituto de Ciências Biomédicas da USP publica artigo sobre os possíveis benefícios da febre para pacientes em estágio inicial de infecção pelo coronavírus. Além de ser importante no combate a infecções, a febre auxilia no desenvolvimento de memória imunológica.

 

Em artigo publicado no Journal of the Royal Society of Medicine, o professor Alexandre Steiner, do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), propõe que os médicos repensem a administração de antitérmicos nos estágios iniciais da COVID-19. De acordo com o pesquisador, a febre tem um importante papel não só no combate de infecções como no desenvolvimento da memória imunológica, que é criada após o primeiro contato com um agente infeccioso.

O conhecimento sobre os benefícios da febre não é novo. “Muitas pesquisas indicam que o aumento da temperatura ajuda o sistema imune a combater patógenos. Diversas funções imunológicas se tornam mais eficazes e a atividade antiviral é uma delas”, diz Steiner. O cientista cita como exemplo um dos primeiros estudos feitos sobre o tema, na década de 70, no qual pesquisadores infectaram dois grupos de lagartos com uma bactéria e os dividiram em dois ambientes com temperaturas diferentes. No ambiente mais quente, mais animais sobreviveram.

Alguns estudos com pacientes também mostram que o uso de antitérmicos no início de uma infecção pode ajudar a prolongá-la e aumentar o risco de complicações. “Dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em voluntários infectados com rinovírus, mostraram que o uso de aspirina, paracetamol ou ibuprofeno está associado ao aumento ou prolongamento da eliminação viral. Em um desses ensaios, aspirina e paracetamol demonstraram suprimir a resposta de anticorpos neutralizantes e, paradoxalmente, piorar os sintomas nasais”, afirma o professor no artigo.

A memória imunológica ou imunidade adquirida é outro processo que pode ser influenciado positivamente pela febre. Para criar essa memória, as células dendríticas do sistema imune apresentam os antígenos, o que está atacando o organismo, aos linfócitos, células que “guardam” a resposta imune. Segundo Steiner, com a temperatura mais alta, essa apresentação acontece de forma muito mais eficaz. Assim, o uso indiscriminado de antitérmicos no início da infecção poderia afetar o desenvolvimento de uma imunidade de rebanho contra o SARS-CoV-2.  “A imunidade de rebanho depende do desenvolvimento de imunidade adquirida específica contra o vírus. Então, não se trata apenas de uma questão de tratamento individual, mas de saúde pública”.

O pesquisador ressalta que embora a febre tenha um custo metabólico os seus benefícios excedem os custos na fase inicial de uma infecção pois o organismo ainda não está debilitado pelo combate ao patógeno. “Com base em todas essas evidências, a proposta é não interferir na febre nos primeiros dias de infecção e dar uma chance maior para o organismo combater a doença por conta própria, reduzindo assim as chances de desenvolver um quadro grave”, acrescenta.

 

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Medicamento reduz migração e metástase de células cancerígenas em animais

O fármaco, que já é aprovado e usado para outra doença, inibe um receptor importante para o crescimento de tumores. Pesquisadores da USP pretendem testá-lo em pacientes em parceria com o Hospital das Clínicas.

 

O medicamento ambrisentan, utilizado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, foi testado pelo pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e se mostrou capaz de inibir a migração e reduzir a metástase de células tumorais em experimentos in vitro e em animais. O estudo foi coordenado pelo pesquisador Otávio Cabral Marques, do Departamento de Imunologia do ICB-USP, e publicado na revista Scientific Reports. A equipe foi pioneira ao testar esse medicamento contra o câncer.

O fármaco escolhido para a pesquisa é um antagonista seletivo do receptor de endotelina tipo A, ou seja, tem a função de inibir esse receptor, que é expresso no endotélio (camada que reveste a parede interna dos vasos sanguíneos), células tumorais e em células do sistema imune. Outros estudos já comprovaram que o receptor de endotelina tipo A está envolvido no crescimento tumoral e na metástase de vários tumores. Assim, esse alvo serviria para diferentes tipos de câncer.

A equipe começou com testes in vitro para verificar a migração das células, usando diferentes linhagens tumorais, como leucemia, câncer de ovário e de pâncreas. As células foram tratadas com a droga e algumas receberam um estímulo; em seguida, os pesquisadores quantificaram as células que migraram. O medicamento impediu tanto a migração induzida quanto a espontânea.

O próximo passo foi testar o fármaco em camundongos no estágio inicial de câncer de mama. Os animais receberam o tratamento durante duas semanas antes da implantação do tumor até duas semanas depois e apresentaram uma redução de 43% da metástase. “Uma vez que esse modelo de tumor é implantado nos camundongos, a metástase ocorre muito rapidamente. Por isso o tratamento precisou começar antes”, esclarece Marques.

A hipótese dos pesquisadores é que, em futuros testes clínicos, se a droga for administrada no início da doença, antes do desenvolvimento da metástase, será possível impedir ou reduzir o crescimento do tumor, melhorando o prognóstico. “Nosso objetivo é verificar se o medicamento pode ser aliado ao tratamento tradicional e reduzir a necessidade de quimioterapia. A vantagem é que o fármaco é aprovado pela FDA [Food and Drug Administration] dos Estados Unidos e pela Anvisa e já passou por testes de segurança. Além disso, é uma droga oral, não invasiva”.

O grupo também pretende investigar se seria possível modificar o método de entrega do fármaco e administrá-lo diretamente no tumor para obter um resultado mais eficiente. O coordenador do estudo está em contato com o Hospital das Clínicas para testar o ambrisentan em pacientes e a expectativa é que essa etapa tenha início no próximo ano.

 

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Nanoestruturas lipídicas desenvolvidas no ICB-USP podem ampliar a eficácia de medicamentos e reduzir efeitos colaterais

As novas partículas de entrega permitem que o fármaco aja por mais tempo no organismo. Testes foram realizados in vitro e em modelos animais infectados pelo Plasmodium falciparum e Plasmodium berghei, causadores da malária.

Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) desenvolveram um método de entrega que pode aumentar o potencial terapêutico de fármacos e vacinas: nanoestruturas lipídicas que se atraem por pontes de hidrogênio. A técnica foi criada pelo pós-doutorando Wesley Luzetti Fotoran, que atua no laboratório do professor Gerhard Wunderlich, do Departamento de Parasitologia. Fotoran modificou partículas desenvolvidas pelo grupo de pesquisa do professor Darrell Irvine, do MIT (Massachusetts Institute of Technology, EUA).

Originalmente, as partículas americanas possuem múltiplas camadas e ligações covalentes. Ao trocar as ligações por pontes de hidrogênio, Fotoran criou partículas cinco vezes menores, com menos camadas, e que se atraem mutuamente. “Isso faz com que o fármaco ou o antígeno se estabilize no interior das partículas. Além de permitir que o medicamento aja por mais tempo no organismo, as nanoestruturas também ajudam a diminuir os seus efeitos colaterais, uma vez que diminuem a dose necessária para tratamento em 50%”, explica.

Esses resultados foram obtidos através de testes em camundongos infectados com malária murina. Para tratá-los, o grupo utilizou as novas partículas para “entregar” um medicamento clássico contra a doença, a cloroquina, através de injeção. Com isso, o seu efeito foi ampliado por cinco dias. A cloroquina já não é mais usada para tratar a malária, devido à resistência, mas é um tratamento adjuvante para alguns tumores, como o melanoma. “O método é vantajoso porque pode ter o mesmo mecanismo de ação para outras doenças, não apenas para malária”, destaca. Em outros testes, o grupo utilizou a artemisinina, atualmente utilizada contra malária, e observou resultados similares.

Métodos de entrega – Após o longo processo de identificar substâncias potencialmente terapêuticas e desenvolver um fármaco ou vacina, é necessário encontrar o método de entrega ideal para aquele agente terapêutico (via oral, respiratória, intradérmica etc). Nesta etapa, segundo o pesquisador, os cientistas podem enfrentar uma série de obstáculos, tais como: baixa estabilidade em organismos vivos, necessidade de altas doses para que seja efetivo e efeitos colaterais que impedem a sua administração em seres humanos.

De acordo com Fotoran, as partículas originais do MIT também têm efeito e são funcionais porque vão se desfazendo em partículas menores. “No meu caso, eu entrego direto um conjunto de estruturas menores, que chegam rapidamente ao alvo e permanecem nele por mais tempo. A grande vantagem dessas nanoestruturas é a pluralidade de aplicações – é possível utilizá-la para qualquer tipo de agente terapêutico”, ressalta o pesquisador. O próximo passo é testar as partículas em outros modelos e

verificar se a técnica apresenta limitações. Segundo o grupo, ainda não é possível prever quando o método chegará ao mercado, pois é necessário realizar mais testes in vivo.

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ATENDIMENTO À IMPRENSA Acadêmica Agência de Comunicação Assessoria de imprensa do Instituto de Ciências Biomédicas da USP Aline Tavares – aline@academica.jor.br (11) 3091-0874 Angela Trabbold – angela@academica.jor.br / (11) 99912-8331 / 5081-5237 / 5549-1863

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Assim como a febre, hipotermia é defesa natural do organismo durante infecção

Pesquisas do Instituto de Ciências Biomédicas da USP demonstraram que a hipotermia durante a sepse é uma resposta de tolerância ao patógeno e que, em certos casos, pode ser benéfica ao paciente.

 

Um grupo de pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) propôs uma nova forma de pensar na sepse, inflamação sistêmica potencialmente fatal que pode ocorrer em decorrência de infecções. O artigo, publicado recentemente na revista Trends Endocrinol Metab, aborda a existência de duas estratégias de defesa contra infecções que são opostas, porém, complementares. Em uma dessas estratégias, a febre nos ajuda a eliminar patógenos (resistência); na outra, uma redução na temperatura corpórea, denominada hipotermia, nos ajuda a tolerar os danos causados pelos microrganismos (tolerância). É como se houvesse um yin-yang na defesa contra patógenos. Em estudos realizados com pacientes sépticos no Hospital Universitário da USP, foi observado que ambas são resposta naturais, transitórias e autolimitantes do corpo – ou seja, assim como a febre, a hipotermia também é regulada e coordenada pelo sistema nervoso central.

Alexandre Steiner, docente responsável pela pesquisa, estuda o tema há quase 20 anos e afirma que toda resposta imune de ataque tem um dano colateral. “Se o custo desse dano colateral é muito alto, o organismo acaba optando por tolerar temporariamente o patógeno com o auxílio da hipotermia, enquanto cria condições para voltar a combatê-lo com o auxílio da febre”. Por esse motivo, os pacientes analisados apresentaram variações de temperatura, mas geralmente de forma regulada. Em humanos, a febre costuma ser limitada a 39 ou 39,5ºC, e a hipotermia se estabiliza entre 34 e 35ºC. O paciente volta à temperatura ‘normal’ sozinho.

O conceito de valores “normais” também foi questionado durante os estudos. Segundo Steiner, no caso de pacientes com infecção, estamos lidando com “novos normais” –valores de referência de temperatura que o indivíduo infectado precisa para lidar com mudanças no funcionamento do seu organismo. Em outras palavras, manter a temperatura a 36,5ºC não é normal para um indivíduo infectado; o “novo normal” é ter febre inicialmente e, se a condição se agravar, hipotermia.

Uma série de testes realizada pelo grupo em ratos e camundongos demonstrou que, quando a infecção era gravíssima e havia desenvolvimento de hipotermia, o aquecimento forçado aumentava a mortalidade. Por outro lado, se a infecção é menos grave e há febre, existem evidências de que o resfriamento pode aumentar a mortalidade. “É um equívoco achar que a eliminação da febre ou da hipotermia melhora o quadro infeccioso, mesmo que dê a falsa impressão de um retorno à normalidade”, explica o pesquisador.

O caráter regulador da febre se apresenta no próprio comportamento do indivíduo – quando estamos com febre, sentimos frio e procuramos um ambiente mais quente. Em outros testes, quando os ratos vão desenvolver hipotermia durante a infecção, eles buscam um ambiente frio para ajudar a diminuir a temperatura. “Como a febre, a hipotermia nesses casos parece ser um processo ativo do sistema nervoso central, que faz com que a temperatura caia naturalmente”.

Para Steiner, o trabalho representa um importante ganho conceitual, que aborda o sistema imune como uma parte inseparável dos sistemas fisiológicos e não como um sistema independente. Além disso, muda a forma de entender as doenças infecciosas graves, propondo uma visão individualizada para cada paciente. “Pacientes em situações diferentes poderão se beneficiar mais da febre (resistência) ou da hipotermia (tolerância), ou ainda de uma alternância entre um estado e outro. Se continuarmos a procurar terapias que funcionem para todos em um grupo heterogêneo de pacientes, nossas opções ficam muito limitadas”.

 

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Modificação de enzimas de bactérias pode ajudar a produzir novos antibióticos

Pesquisador do Instituto de Ciências Biomédicas da USP analisou as reações químicas envolvidas na formação da molécula tetronasina, produzida por bactérias Streptomyces longisporoflavus, e busca diminuir a sua toxicidade ao modificar geneticamente as enzimas que a produzem.

 

A tetronasina é uma molécula produzida por bactérias do gênero Streptomyces que possui atividade antimicrobiana, isto é, pode ser utilizada contra algumas bactérias e protozoários. No entanto, não é utilizada clinicamente por ser tóxica às células humanas. Um estudo conduzido no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), publicado na Nature Catalysis, analisou como essa molécula de estrutura complexa é produzida pela bactéria. Com sequenciamento genético, os pesquisadores descobriram os genes envolvidos na produção das enzimas que sintetizam a molécula e, usando biologia molecular e estrutural, conseguiram produzir essas enzimas e entender como elas funcionam. A partir disso, é possível modificá-las para que produzam moléculas menos tóxicas, que possam ser utilizadas para desenvolver novos fármacos.

A pesquisa na área estrutural é parte do doutorado de Fernanda Cristina Rodrigues de Paiva, orientada pelo professor Marcio Vinicius Bertacine Dias, do Departamento de Microbiologia do ICB-USP. Atualmente, a aluna está realizando doutorado sanduíche na University of Groningen, na Holanda, dando continuidade ao trabalho. O estudo foi financiado pela FAPESP, CNPq e Capes, e teve colaboração da Universidade de Cambridge, do Reino Unido.

“Nosso grupo colaborador identifica a bactéria produtora de determinado composto e os genes responsáveis pela produção – nesse caso, o Streptomyces longisporoflavus, que produz a tetronasina. Em nosso laboratório, nós verificamos a estrutura das enzimas produtoras usando biocristalografia, obtendo uma visão tridimensional de como elas são e como elas funcionam”, explica o pesquisador.

A tetronasina é um metabólito secundário, ou seja, não é essencial para a vida da bactéria, mas é utilizada como defesa contra outras bactérias no solo. “A molécula geralmente atua na membrana do microrganismo, causando um desequilíbrio na entrada e saída de íons”. Além disso, ela é utilizada na indústria como aditivo em rações de animais para promover o ganho de peso e matar parasitas de bovinos.

As duas enzimas estudadas envolvidas na biossíntese da tetronasina (as Diels-Alderases) fazem uma reação incomum na natureza e de muita importância na área de química orgânica, conhecida como Diels-Alder – responsável pela formação da complexa estrutura de anéis presentes na molécula. Curiosamente, essa reação foi descoberta em laboratório no século XX e rendeu o Prêmio Nobel de Química em 1950 para os pesquisadores de mesmo nome. Mas foi só por volta de 2010 que os cientistas verificaram que a natureza também era capaz de realizá-la.

Segundo o pesquisador, sabendo a estrutura molecular das enzimas, o grupo as modifica geneticamente para que aceitem outros substratos – que não são os seus naturais – e, a partir daí, produzam novas moléculas. “Podemos alterar a forma da cavidade onde se encaixa o substrato da enzima, por exemplo, e os aminoácidos ali presentes. É uma estratégia de desenvolvimento de fármacos que vem ganhando notoriedade nos últimos anos e ainda utiliza métodos não agressivos ao meio ambiente”.

 

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Diagnóstico sorológico específico para Zika é desenvolvido pelo ICB-USP

 O novo kit sorológico IgG, recém aprovado pela ANVISA para comercialização, é capaz de identificar se o indivíduo já contraiu Zika sem apresentar reação cruzada com o vírus da dengue.

                                    

Uma das principais demandas surgidas após a epidemia do vírus Zika no Brasil, que ocorreu entre 2015 e 2016, foi o desenvolvimento de um teste sorológico que permitisse responder se uma pessoa fora infectada pelo Zika mesmo após ter sido infectada pelos vírus da dengue – que compartilham grande semelhança genética e imunológica com o Zika. Nos últimos dois anos, um grupo de pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) tem trabalhado neste desafio e desenvolveu um kit de sorologia para detecção de anticorpos (IgG) específico para o vírus Zika.

Trata-se de um diagnóstico que identifica se o indivíduo já teve contato com o vírus, mesmo em regiões endêmicas para o vírus da dengue. A pesquisa contou com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) resultou em um pedido de patente, licenciado pela empresa AdvaGen Biotec e recentemente aprovado pela ANVISA para uso comercial. O kit com 96 testes já está sendo comercializado pela empresa e é voltado principalmente para mulheres em fase fértil e para estudos epidemiológicos que visem determinar pessoas que já foram expostas ao vírus. O produto foi testado em cerca de 3.200 mulheres de todo o Brasil.

De acordo com Luís Carlos de Souza Ferreira, diretor do ICB-USP e um dos pesquisadores responsáveis pelo estudo, o kit identifica a presença do IgG – anticorpo produzido por indivíduos que já contraíram Zika e que permanece no organismo mesmo após a infecção, conferindo imunidade. “Como os vírus da dengue e Zika são muito parecidos, os testes de sorologia disponíveis hoje no mercado podem dar resultados falsos positivos ou falsos negativos, o que dificulta ou impede o diagnóstico preciso em regiões endêmicas para esses vírus”, explica.

          Diferencial – Os pesquisadores do Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas do ICB, coordenado pelo professor Luís Carlos Ferreira, criaram e analisaram diversas proteínas recombinantes do Zika, avaliaram seu desempenho em testes de diagnóstico e encontraram um fragmento de uma proteína do vírus capaz de evitar a reação cruzada com os vírus da dengue. O teste possui 95% de especificidade para Zika, enquanto os outros do mercado possuem até 75%.

Segundo o pesquisador Edison Luiz Durigon, especialista em virologia que também participou do estudo, a principal vantagem do novo kit é a de facilitar o acompanhamento de gestantes e prevenir a microcefalia em bebês, principal consequência do vírus. Caso a mulher seja infectada só no período final da gestação, o bebê ainda corre o risco de desenvolver problemas neurológicos.

Baseado na técnica de ELISA, o kit também será útil para estudar a prevalência do Zika, uma vez que a maioria das pessoas infectadas pelo vírus não apresenta sintomas. Muitas vezes, as mulheres podem estar infectadas sem saber e passar o vírus para o feto. “Algumas crianças podem nascer sem microcefalia, mas ter lesões ‘invisíveis’ no cérebro. Até identificar o problema, o indivíduo já pode ter desenvolvido problemas cognitivos severos”, explica Durigon.

Com a disponibilização do kit, as gestantes poderão ser acompanhadas ao longo da gravidez e descobrir se contraíram o vírus durante esse período. Se esse for o caso, o intuito é promover um acompanhamento precoce para a criança como forma de melhorar o seu prognóstico. Já aquelas previamente infectadas pelo vírus estão imunes a novas infecções.

 

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Por Acadêmica
Reversina: a nova esperança para tratar leucemia em adultos e idosos

Especialistas do ICB-USP realizaram testes in vitro com modelos de células humanas e observaram que o fármaco foi capaz de reduzir o crescimento do tumor, ao inibir proteínas específicas responsáveis por sua proliferação.

 

A reversina é uma molécula, ainda sem utilidade clínica, que tem sido estudada por vários grupos de pesquisa para tratar diferentes tipos de câncer. Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) testaram a molécula em modelos in vitro de um tipo específico de leucemia, a neoplasia mieloproliferativa, que acomete indivíduos entre 50 e 70 anos. O grupo descobriu que o tratamento com a reversina é capaz de frear o crescimento da célula tumoral e levá-la à morte.

O estudo foi conduzido pelo grupo de pesquisa do professor João Agostinho Machado-Neto, em colaboração com a Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, e foi recentemente publicado na revista Scientific Reports. Inicialmente, segundo ele, buscou-se identificar marcadores que contribuíssem para a progressão da doença e, ao analisar 84 alvos, dois chamaram a atenção: as proteínas Aurora-quinase A (AURKA) e Aurora-quinase B (AURKB), bem conhecidas por auxiliar na proliferação das células tumorais. Ao tratá-las com um medicamento convencional contra leucemia (ruxolitinibe), os pesquisadores observaram que o tratamento reduz a expressão dessas proteínas.

“A próxima pergunta foi: qual de fato é a contribuição das Aurora-quinases para o crescimento do tumor?”, diz Machado-Neto. Ele explica que o fármaco disponível no mercado inibe a proteína JAK2, cuja mutação ativa as Aurora-quinases e contribui nesse tipo de leucemia. O grupo, então, optou por inibir diretamente as Aurora quinases utilizando a reversina. “As células responderam muito bem à reversina. Dependendo da dose, foi possível reduzir o tumor in vitro de forma significativa e levar as células tumorais à apoptose [morte]”. Isso ocorre porque a inibição das proteínas impede que as células se proliferem, entrando na chamada “catástrofe mitótica”.

Novas terapias – A leucemia é um câncer de difícil tratamento e com alta taxa de mortalidade. Embora tenha um bom prognóstico em crianças, é mais grave em indivíduos adultos: cerca de 60% a 80% dos pacientes morrem em 5 anos. Outro agravante, segundo o pesquisador, é que a única opção de cura para a maioria dos casos é o transplante de medula óssea, que funciona em metade dos pacientes. Pacientes com mais de 60 anos são raramente elegíveis para esse procedimento, o que dificulta o seu tratamento.

A melhor terapia disponível atualmente para a neoplasia mieloproliferativa é o ruxolitinibe – no entanto, cerca de metade dos pacientes apresenta resposta insatisfatória a esse fármaco. “A reversina talvez seja uma opção para os pacientes que não respondem ao tratamento convencional. No entanto, ainda é necessário testá-la em animais para verificar a sua toxicidade e garantir que ela seja segura para testes clínicos – processo que costuma demorar alguns anos. Pretendemos iniciar os testes em animais no próximo ano”, destaca Machado-Neto.

Outros inibidores de proteínas quinases, que já estão em testes clínicos, inibem somente a AURKA ou a AURKB – o diferencial da reversina é a capacidade de inibir ambas.

Respostas diferentes – Os pesquisadores utilizaram dois modelos de células para testar a reversina: um deles respondeu muito bem e, o outro, respondeu menos. Para este caso, foi necessária uma dose maior de reversina para obter os mesmos resultados do primeiro e conseguir inibir as proteínas quinases. Diante disso, em parceria com o Hospital Albert Einstein, o grupo também fez uma análise molecular utilizando um grande painel de genes relacionados a morte celular e identificou seis genes que podem influenciar na resposta à reversina. “A partir desses dados, queremos testar futuramente se a resposta ao fármaco pode mudar caso o paciente ou animal tenha a expressão aumentada desses genes”.

 

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